Lucrezia Spera è Professore ordinario nel settore disciplinare di Archeologia Cristiana e Medievale (SSD L-Ant/08) presso il Dipartimento di Studi letterari, filosofici e di Storia dell'arte dell'Università di Roma Tor Vergata.Insegna 'Archeologia tardoantica' nell’ambito del corso di Laurea triennale in Beni Culturali e di Laurea magistrale interclasse in Archeologia, Filologia, Letterature e Storia dell'Antichitàe 'Late Antique and Early Christian Archaeology'al corso di Laurea magistrale in Art History in Rome from Late Antiquity to the Present, erogato in lingua inglese. Nello stesso Ateneo è anche membro del collegio dei docenti del Dottorato in Antichità classiche e loro fortuna: archeologia, filologia e storia. Dal 2011 al 2015 è stato Presidente del Corso di Laurea triennale in Beni culturali e, dal 2012 al 2016, vicedirettore del Dipartimento di Scienze storiche, filosofico-sociali e del territorio; è presidente della Commissione paritetica del Dipartimento cui afferisce.
Laureatasi in Lettere classiche con una tesi in Archeologia Cristiana nel 1989, ha conseguito nel 1993 il Diploma di specializzazione in Archeologia (indirizzo Archeologia Medievale) presso la Scuola Nazionale di Archeologia all'Università degli Studi di Roma “La Sapienza” (con una tesi su “Cantieri edilizi a Roma in età carolingia: gli interventi di papa Adriano I (772-795) nei santuari delle catacombe romane. Strategie e modalità di intervento”), nel 1996 il titolo di Dottore di ricerca in Archeologia e antichità post-classiche (IX ciclo) presso l'Università degli Studi di Roma “La Sapienza” (tesi su “Le trasformazioni del paesaggio suburbano di Roma dall’età tardoantica al medioevo: il comprensorio tra le vie Latina e Ardeatina dalle Mura Aureliane al III miglio”), nel 2003 la Laurea dottorale in Archeologia Cristiana presso il Pontificio Istituto di Archeologia Cristiana, dove aveva già conseguito nel 1990 il titolo di Baccalaureato e nel 1991 la Licenza in Archeologia cristiana.
Dal 1996 al 2005 è stata Cultore della Materia presso la cattedra di Archeologia Cristiana dell’Università degli Studi di Roma Tor Vergata, dal 1999 al 2005 Assegnista per la collaborazione ad attività di ricerca presso il Dipartimento di Storia della Facoltà di Lettere e Filosofia dell'Università degli Studi di Roma Tor Vergata. Dal settembre 2005 all'ottobre 2006 ha ricoperto il ruolo di ricercatore presso la Facoltà di Lettere e Filosofia dell’Università di Roma Tor Vergata per il settore scientifico-disciplinare L-Ant/08 (Archeologia cristiana e medievale), quindi, dal 2006 quello di Professore associato per lo stesso SSD.
Dal 2003 insegna anche 'Topografia cristiana di Roma' al Pontificio Istituto di Archeologia Cristiana (Città del Vaticano), sia nell'ambito dei corsi ordinari di Licenza e Dottorato, sia nei corsi di formazione basica (Corso di iniziazione alle antichità cristiane, Monumenti cristiani di Roma). Ha pure svolto attività didattica continuativa presso la Scuola di Specializzazione in Archeologia dell’Università degli Studi di Firenze, dal 2005 al 2007, con l'insegnamento di 'Archeologia e storia dell’arte paleocristiana e altomedievale', e presso l'Istituto Patristico Augustinianum, dal 2003 al 2012, con quello di 'Archeologia e antichità cristiana'.
Dal 2003 è membro del Comitato Promotore dei Congressi Internazionali di Archeologia Cristiana e del Comitato di redazione della Rivista di Archeologia Cristiana; dal 2004 al 2006 ha fatto parte del Consiglio direttivo dell’Associazione Internazionale di Archeologia Classica; dal 2005 è membro del Comitato scientifico dei Seminari di Archeologia Cristiana; dal 2006 è membro del Consiglio direttivo della Pontificia Accademia Cultorum Martyrum; dal 2009 è socio corrispondente della Pontificia Accademia Romana di Archeologia e dal 2018 socio effettivo della stessa; dal 2018 è membro del Comitato Vaticano di Studi Bizantini.
Uno dei principali filoni dell'iniziale attività di ricerca di Lucrezia Spera si è incentrato sullo studio dei santuari martiriali, in particolare di Roma, mediante l’approfondimento delle forme del culto, degli assetti architettonici, trasformati soprattutto in relazione agli interventi di pontefici ed evergeti, ai caratteri del pellegrinaggio tra tarda antichità e altomedievo e della frequentazione dopo la traslazione delle reliquie. I complessi funerari paleocristiani hanno, in parallelo, richiamato l’interesse per alcune analisi topografico-monumentali, in particolare quella monografica sul cimitero di Pretestato, o per studi sui riti funerari, sugli apparati decorativi, su reperti scultorei.
La principale attività scientifica è stata indirizzata alla restituzione dei fenomeni insediativi peculiari degli assetti urbani nei secoli di transizione dall’antichità al medioevo e ai processi di cristianizzazione degli spazi, in un primo tempo attraverso l’analisi topografica di dettaglio del suburbio sud-est di Roma, cui ha dedicato alcuni volumi e una serie di saggi; all’intero suburbio romano compreso tra le Mura Aureliane e il IV miglio è rivolto il progetto, in via di esecuzione, di una Carta archeologica documentaria delle evidenze connotanti il territorio fino all’altomedioevo. Le ricerche più recente si sono concentrate su Roma tardoantica e i grandi centri imperiali, sulle modifiche degli spazi urbani nei secoli della 'transizione', sugli aspetti della produzione edilizia, sul ruolo esercitato dal Papato nelle dinamiche dall'antichità al medioevo, sui monasteri.
Ha partecipato e diretto numerose campagne di scavo particolarmente nel suburbio di Roma; più recentemente, a partire dal 2007, ha diretto le indagini dell'insediamento medievale connesso alla basilica di San Paolo fuori le mura (Roma). È direttore scientifico del progetto di restauro e allestimento dell'area archeologica, che ha previsto l'apertura al pubblico, già in fase work in progress, dell'area archeologica, e che viene attuato in collaborazione con i Musei Vaticani. Svolge ruolo di coordinamento di diversi progetti di ricerca nazionali ed internazionali (di schedatura delle chiese di Roma nell'ambito del Corpus Architecturae Religiosae Europeae,sulla villa dei Sette Bassi, sulle Mura Aureliane, di prospezioni geofisiche sulla via Appia, sul cantiere altomedievale),
alcuni formalizzati da accordi interistituzionali, che si avvalgono di finanziamenti differenziati, anche con procedure di fundraising.
Ha partecipato, con relazioni su invito e comunicazioni, a numerosi convegni nazionali ed internazionali, anche con ruolo di coordinamento scientifico di sessioni; ha organizzato diversi convegni di studio. Svolge attività di revisore scientifico per diverse riviste di fascia A e collane accreditate.
É autrice di circa 150 contributi monografici o su riviste specialistiche, opere enciclopediche e atti di convegni nazionali e internazionali.
È stata vincitrice, nel 1999, del Premio delle Pontificie Accademie con il saggio “Ad limina apostolorum. Santuari e pellegrini a Roma tra la tarda antichità e l'alto medioevo” e, nel 2005, della Sezione “Arte Paleocristiana in Italia” della X Edizione del Premio Cimitile con il volume “Il complesso di Pretestato sulla via Appia. Storia topografica e monumentale di un insediamento funerario paleocristiano nel suburbio di Roma”.